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NTRK1/2/3基因編碼TRKA/B/C蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起重要作用。NTRK基因融合變異導(dǎo)致TRK融合蛋白產(chǎn)生將會(huì)激活MAPK和PI3K信號(hào)通路并驅(qū)使腫瘤增殖、存活、侵襲和血管生成。

第一個(gè)TRK融合蛋白于1982年在結(jié)直腸腺癌細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)。隨后，在其他多種腫瘤類(lèi)型中也相繼發(fā)現(xiàn)了NTRK1-3基因融合，這一發(fā)現(xiàn)燃起了藥企開(kāi)發(fā)泛瘤種TRK蛋白抑制劑的熱情。其中，最為出名的當(dāng)屬拉羅替尼（拜耳）和恩曲替尼（羅氏），分別于2018年11月和2019年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，并于2022年4月和2022年7月獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市，讓跨瘤種的精準(zhǔn)治療成為現(xiàn)實(shí)。

這種藥物獲批上市的一個(gè)重大進(jìn)步是出現(xiàn)了“pan-tumor”（泛瘤種）或“tumor-agnostic”（腫瘤不可知）療法，只要NTRK基因融合便可接受TRK抑制劑的靶向治療，而不管腫瘤的物理起源部位如何。同時(shí)，醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)在整合這些治療方面面臨著重大挑戰(zhàn)，主要是因?yàn)椴淮_定的患病率和確定合格患者的最佳檢測(cè)方法。

2023年3月13日，《Nature》子刊《Scientific Reports》發(fā)表了迄今為止最全面的泛瘤種NTRK1/2/3基因融合患病率系統(tǒng)綜述，以期為公共醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)挑戰(zhàn)提供信息，即如何篩選實(shí)體瘤人群的NTRK基因融合，并預(yù)測(cè)可能符合TRK抑制劑治療條件的患者比例。同時(shí)，該研究支持對(duì)晚期癌癥患者進(jìn)行廣泛的NGS檢測(cè)，理想情況下是DNA+RNA組合檢測(cè)！

該研究團(tuán)隊(duì)共納入160項(xiàng)研究（2011-2021），對(duì)15種泛癌和429種特定癌癥類(lèi)型（63種兒童癌癥）進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，同時(shí)在PROSPERO進(jìn)行注冊(cè)，并遵循系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta薈萃分析優(yōu)先條目（PRISMA）。

研究概況

經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)篩選后共有160項(xiàng)研究被納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。NTRK基因融合研究大多數(shù)從2019年（62%）開(kāi)始發(fā)表，31%的研究（n=51）來(lái)自美國(guó)，其次是中國(guó)和國(guó)際研究（均為14%），并且69%（n=114）的研究至少進(jìn)行了一次DNA和/或RNA分析。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)15種泛癌和429種特定癌癥類(lèi)型（63種兒童癌癥）進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。其中，肺癌、兒童癌癥、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌是分析最多的癌癥類(lèi)型，分別有36、24、19 和19項(xiàng)研究，占所有納入研究的61%。

研究結(jié)果

（1）泛瘤種中，成人或混合年齡組的NTRK基因融合患病率都低于1%，范圍為0.03%~0.7%；兒童組的NTRK基因融合患病率相較成人來(lái)說(shuō)比例更高，范圍為0.44%~3.33%。使用RNA-NGS或WGS檢測(cè)方法的NTRK基因融合檢出率更高，使用DNA-NGS、ctDNA或IHC檢測(cè)方法的檢出率相對(duì)來(lái)說(shuō)較低。

（2）NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合的相對(duì)比例在泛瘤種中有所不同，但NTRK3基因融合通常是最常見(jiàn)的。NTRK2基因融合率低可能是由于與NTRK1相比，難以識(shí)別NTRK2的融合斷點(diǎn)，特別是使用DNA-NGS panel檢測(cè)。

（3）結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等主要癌癥類(lèi)型的NTRK基因融合發(fā)生率較低，范圍在0.10~0.25%之間，證實(shí)了廣泛未選擇癌癥人群中NTRK基因融合的罕見(jiàn)性。甲狀腺癌和肉瘤的發(fā)病率更高，但仍然很少見(jiàn)，約為1%。在驅(qū)動(dòng)基因陰性肺癌和MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌中，NTRK基因融合更常見(jiàn)，并且在兩種癌癥靶向治療耐藥后的患者中發(fā)生率也相對(duì)較高。綜合而言，盡管NTRK基因融合很罕見(jiàn)，但證據(jù)支持廣泛的癌癥類(lèi)型可能以非常低的頻率存在NTRK基因融合，臨床應(yīng)予以重視。

（4）該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)綜合分析的結(jié)果進(jìn)行了進(jìn)一步的驗(yàn)證，對(duì)常見(jiàn)癌癥類(lèi)型的NTRK基因融合發(fā)生率與先前的薈萃分析和Foundation Medicine隊(duì)列進(jìn)行了對(duì)比分析，證明了這些廣泛癌癥群體NTRK基因融合的一致性。

（5）從患者角度來(lái)看，NGS檢測(cè)是首選，最好是在新鮮組織樣本上進(jìn)行；如果NGS檢測(cè)可及性不夠，NTRK FISH或pan-TRK IHC可作為診斷使用，前提是有足夠的組織樣本可使用，適用于所有的實(shí)體腫瘤。

（6）支持對(duì)晚期癌癥患者進(jìn)行廣泛的NGS檢測(cè)（理想情況下是DNA+RNA的組合平臺(tái)檢測(cè)），該檢測(cè)具有更大的檢測(cè)范圍具備檢測(cè)NTRK基因融合類(lèi)型的能力，而且還具有檢測(cè)其他可靶向和潛在罕見(jiàn)融合和突變的能力。

綜合而言，這篇綜述提供了迄今為止文獻(xiàn)中關(guān)于實(shí)體瘤中NTRK基因融合流行的全面證據(jù)。盡管罕見(jiàn)，但NTRK基因融合的癌癥類(lèi)型范圍廣泛，詳細(xì)和準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)于支持有效識(shí)別和治療這些罕見(jiàn)但可靶向的泛瘤種生物標(biāo)志物患者的衛(wèi)生服務(wù)至關(guān)重要。