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無(wú)論是在外形、性格和思維上，男性女性之間都有顯著性差異。然而，性別不僅僅影響這些，科學(xué)研究表明，性別對(duì)許多人類(lèi)疾病的發(fā)生發(fā)展有異質(zhì)性影響，包括肥胖、衰老、新冠感染、阿爾茨海默病等等，以及更為致命的癌癥。

事實(shí)上，長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)性別可以影響癌癥發(fā)病率、臨床結(jié)局和癌癥生物學(xué)。例如，在大多數(shù)癌癥類(lèi)型中，男性患者的預(yù)后往往比女性患者更差。這種差異背后的性別特異機(jī)制尚未得到深入理解，但一些研究認(rèn)為Y染色體可能在其中發(fā)揮了關(guān)鍵功能。

2023年6月21日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 同期發(fā)表的兩篇研究論文，揭示了Y染色體在癌癥結(jié)局的性別差異中所起到的作用，使得雄性通常比雌性受到更大的不利影響。

其中一篇論文題為：Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer，由德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心 Ronald DePinho 團(tuán)隊(duì)完成，Jiexi Li 為論文第一作者。

這項(xiàng)研究識(shí)別出了Y染色體上的一個(gè)上調(diào)基因——KDM5D，在雄性小鼠結(jié)直腸癌中通過(guò)驅(qū)動(dòng)腫瘤侵襲、幫助免疫逃逸造成性別差異。

另一篇論文題為：Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity，由美國(guó)西達(dá)賽奈醫(yī)療中心 Dan Theodorescu 團(tuán)隊(duì)和俄亥俄州立大學(xué) Zihai Li 團(tuán)隊(duì)完成，Hany Abdel-Hafiz、Johanna M. Schafer 和陳興宇為論文共同第一作者。

該研究表明，在膀胱癌中，缺失Y染色體會(huì)產(chǎn)生更為免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，造成更差臨床結(jié)局。

這些發(fā)現(xiàn)將為理解癌癥的性別差異提供基礎(chǔ)生物學(xué)證據(jù)，或?qū)⒁龑?dǎo)新型癌癥免疫治療方法和潛在癌癥生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)，降低與性別相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

KDM5D上調(diào)導(dǎo)致結(jié)腸癌的性別差異

性別對(duì)癌癥的發(fā)病率、譜系和臨床結(jié)果有著深遠(yuǎn)的影響，但這種性別差異的分子和遺傳基礎(chǔ)尚不明確。此前有研究推斷為X染色體基因和性激素的影響，但這些研究忽視了人類(lèi)一個(gè)更特殊的染色體——Y染色體。

值得一提的是，癌癥的性別差異在結(jié)直腸癌（CRC）中尤其突出，在這種癌癥中，男性的轉(zhuǎn)移率和死亡率明顯比女性更高。在MD安德森癌癥中心的研究中，通過(guò)構(gòu)建小鼠CRC模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在攜帶致癌突變KRAS（KRAS*）的CRC雄性小鼠中，癌癥的轉(zhuǎn)移更高、預(yù)后更差。

綜合跨物種分子和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，Y染色體上的組蛋白去甲基化酶KDM5D是由KRAS*介導(dǎo)的STAT4轉(zhuǎn)錄因子激活驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄上調(diào)基因。此外，KDM5D依賴(lài)性染色質(zhì)標(biāo)記和轉(zhuǎn)錄組變化顯示上皮細(xì)胞緊密連接和主要組織相容性復(fù)合體I類(lèi)（MHC I）的調(diào)節(jié)因子受到抑制。

CRC癌細(xì)胞的KDM5D缺失增加了緊密連接的完整性，降低了細(xì)胞的侵襲性，增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。相反，經(jīng)過(guò)KDM5D轉(zhuǎn)基因工程改造的小鼠，在癌細(xì)胞中特異性高表達(dá)KDM5D，并表現(xiàn)出更強(qiáng)侵襲性腫瘤的傾向。

Y染色體丟失促進(jìn)癌癥免疫逃逸

Y染色體對(duì)男性性別的決定和精子的發(fā)生至關(guān)重要。最近的研究表明，Y染色體缺失（LOY）存在于多種癌癥類(lèi)型中，包括10-40%的膀胱癌。這并不奇怪，因?yàn)榘螂装┩ǔＪ怯森h(huán)境因素導(dǎo)致，例如接觸煙草或工業(yè)化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)暴露都可能導(dǎo)致DNA損傷和LOY。然而LOY與癌癥之間的臨床和生物學(xué)意義尚未清楚。

在雪松西奈醫(yī)療中心的這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，報(bào)道了LOY與膀胱癌患者預(yù)后不良相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)300名男性膀胱癌患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，由此識(shí)別出Y染色體缺失和較差預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。

研究人員接著研究了膀胱癌細(xì)胞系，他們發(fā)現(xiàn)，與有Y染色體（Y+）的腫瘤相比，缺失Y染色體（Y-）的腫瘤更具侵襲性。高維生長(zhǎng)細(xì)胞分析表明，Y-腫瘤促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的顯著功能障礙或衰竭。這些缺陷通過(guò)單核RNA測(cè)序和人類(lèi)膀胱癌的空間蛋白質(zhì)組學(xué)評(píng)估進(jìn)行了驗(yàn)證。

更有趣的是，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，  無(wú)論是人類(lèi)還是小鼠，Y染色體缺失導(dǎo)致腫瘤對(duì)某種特定類(lèi)型免疫療法更敏感。例如，與Y+腫瘤相比，Y-腫瘤在小鼠和癌癥患者中對(duì)抗PD1免疫檢查點(diǎn)封鎖治療的反應(yīng)增加，指明這類(lèi)膀胱癌亞群的一個(gè)潛在治療路線。

當(dāng)然，從另一個(gè)角度來(lái)看，這種性別差異也表明，對(duì)于不同性別的癌癥患者，其生物標(biāo)志物和有效治療方法也有所不同，這將促進(jìn)新型癌癥診斷和治療方法的發(fā)展。