近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外一科徐燁教授聯(lián)合精準(zhǔn)腫瘤中心胡欣教授，成功繪制出迄今國(guó)內(nèi)最大規(guī)模的結(jié)直腸癌基因組變異圖譜，揭示了中國(guó)人群結(jié)直腸癌基因組變異特征，并鑒定出其中可精準(zhǔn)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌靶向治療和免疫治療療效的基因組標(biāo)志物，為結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)臨床轉(zhuǎn)化拓寬了思路。
相關(guān)研究成果日前在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《胃腸病學(xué)》發(fā)表（影響因子：34分）。
結(jié)直腸癌是嚴(yán)重威脅我國(guó)居民生命健康的惡性疾病。“隨著居民生活方式的變化和健康篩查意識(shí)的提升，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)越來(lái)越多”，徐燁教授表示，“然而，高化療耐受和高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍是阻礙結(jié)直腸癌患者獲得長(zhǎng)期生存的‘瓶頸’，約20%~25%的患者在初診時(shí)即伴隨轉(zhuǎn)移，另有30%的Ⅰ~Ⅲ期和65%的Ⅳ期患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或二次轉(zhuǎn)移。由于結(jié)直腸癌復(fù)雜的分子發(fā)病機(jī)制，致使其具有高度的腫瘤異質(zhì)性。因此，尋找結(jié)直腸癌個(gè)體化腫瘤靶標(biāo)，探索結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療，對(duì)于打破結(jié)直腸癌治療‘瓶頸’具有重要臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值?！?/span>
目前，以分子免疫治療、靶向治療等治療方式為代表的精準(zhǔn)策略已經(jīng)在結(jié)直腸癌研究領(lǐng)域廣泛開(kāi)展。然而，當(dāng)前相關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)和治療指南絕大多數(shù)參考人群為西方群體，基于中國(guó)人群的結(jié)直腸癌基因組變異特征圖譜仍然處于“空白”狀態(tài)。
為此，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外一科主任徐燁教授聯(lián)合精準(zhǔn)腫瘤中心副主任胡欣教授，展開(kāi)了基于中國(guó)人群的大規(guī)模結(jié)直腸癌特異性多基因檢測(cè)隊(duì)列研究。
探索化療敏感性差的“謎題”，繪制迄今國(guó)內(nèi)最大規(guī)模結(jié)直腸癌基因組變異圖譜
該研究基于中國(guó)人群結(jié)直腸腫瘤的前瞻性隊(duì)列，納入了869例結(jié)直腸癌患者，其中包括586例早期和283例晚期結(jié)直腸癌。利用887基因Panel測(cè)序，繪制體系和胚系變異圖譜，描述了中國(guó)人群結(jié)直腸癌臨床病理和基因組變異特征。這也是迄今國(guó)內(nèi)最大規(guī)模的結(jié)直腸癌前瞻性靶向測(cè)序平臺(tái)和臨床樣本隊(duì)列。
基因圖譜顯示，在結(jié)直腸癌體系變異方面，突變頻率前三位分別為T(mén)P53（72%）、APC（63%）和KRAS（42%），癌癥信號(hào)通路突變圖譜與高加索人群相比差異較大，呈現(xiàn)出中國(guó)結(jié)直腸癌患者群體的獨(dú)有特征。在胚系變異方面，4.6%的患者攜帶DNA損傷修復(fù)通路相關(guān)的明確致病或可能致病性胚系突變，其中27.5%易感基因攜帶者發(fā)生因雜合性缺失或雙等位基因變異導(dǎo)致的“二次打擊”事件。
此外，研究結(jié)果表明，BRAF和RBM10單基因驅(qū)動(dòng)突變是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌較短無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，且體外實(shí)驗(yàn)表明RBM10表達(dá)缺失促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移并抑制凋亡。胡欣教授說(shuō)：“這可能是導(dǎo)致結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的誘因之一?！?/span>
基因組變異互作網(wǎng)絡(luò)分析共獲得65個(gè)共現(xiàn)和106個(gè)互斥潛在功能依賴(lài)性事件，其中KRAS/AMER1和KRAS/APC共現(xiàn)突變可加速藥物代謝，導(dǎo)致對(duì)以化療為基石的治療敏感性較差，從而使得患者在進(jìn)行化療時(shí)臨床獲益有限。
發(fā)現(xiàn)“冷、熱”免疫微環(huán)境差異，優(yōu)化結(jié)直腸癌免疫治療療效預(yù)測(cè)機(jī)制
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合基因組標(biāo)志物可優(yōu)化免疫治療療效預(yù)測(cè)，且這種預(yù)測(cè)在本中心免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療隊(duì)列中得到驗(yàn)證。
微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定且插入缺失變異高負(fù)荷的腫瘤，在接受免疫治療后完全退縮，展現(xiàn)‘熱’免疫微環(huán)境特征，其高免疫原性腫瘤新抗原經(jīng)MHC-Ⅱ復(fù)合物遞呈給CD4+ T細(xì)胞而激活細(xì)胞毒效應(yīng)。相反，POLE功能性突變攜帶者接受免疫治療后，疾病發(fā)生進(jìn)展，盡管有極高的腫瘤突變負(fù)荷，但大量由非同義單核苷酸變異衍生新抗原的遞呈功能缺陷并多發(fā)耗竭，伴隨相對(duì)較少活化淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、免疫檢查點(diǎn)表達(dá)及PD-1/PD-L1共定位等，整體呈現(xiàn)相對(duì)“冷”免疫表型。
“這一發(fā)現(xiàn)提示我們可以據(jù)此優(yōu)化預(yù)測(cè)免疫治療療效的基因組標(biāo)志物，更精準(zhǔn)識(shí)別獲益人群，為廣大結(jié)直腸癌患者的精準(zhǔn)診療提供新希望”，徐燁教授表示。
全國(guó)共有49家實(shí)驗(yàn)室報(bào)名參加，其中45家提交有效結(jié)果，僅23家通過(guò)評(píng)價(jià)活動(dòng)，通過(guò)率為51.1%。
由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）主辦的"2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)"近日于線上順利召開(kāi)，會(huì)上專(zhuān)家學(xué)者們對(duì)2020CSCO消化道腫瘤指南更新做了總結(jié)，近幾年頗受關(guān)注的免疫治療在新版指南中地位突顯，地位相較于舊版指南有所提升。
由伯明翰大學(xué)癌癥研究中心英國(guó)臨床試驗(yàn)小組領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)開(kāi)拓性的肺癌研究強(qiáng)調(diào)了下一波精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，特別是治療基因組復(fù)雜癌癥需要考慮的重要因素。
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